「リピッドフリッピング」は、生物学的な膜の一つのリーフレット（半分）からもう一つのリーフレットへのリピッド分子の移動を指します。この過程は、「フリップフロップ」または膜間移動とも呼ばれ、リピッドの極性ヘッドグループが膜の疎水性コアを通過するため、通常は遅く、エネルギー的に不利です。しかし、適切な細胞膜の機能と維持のためには重要です。フリッパーゼ、フロッパーゼ、スクランブラーゼと呼ばれるいくつかのタンパク質は、リピッドフリッピングを促進し、二重層の二つのリーフレット間のリピッドの非対称分布を維持します。
極性ヘッドグループとは?
「極性ヘッドグループ」とは、リピッド（脂質）分子の一部を指します。リピッド分子は一般に、二つの主要部分から成ります：極性（水に溶けやすい）ヘッドグループと非極性（水に溶けにくい）尾部分。
極性ヘッドグループは、リピッドが水環境と相互作用するための部分で、そのためにリピッドは自然に二重層を形成します。この構造では、極性ヘッドグループが水と接触し、非極性尾部分が内部に向けられ、水との接触を避けます。これが、生物学的膜の基本的な構造です。
リピッド非対称分布とは?
「リピッド非対称分布」とは、生物の細胞膜において、リピッド（脂質）分子が膜の両側（膜を構成する二つのリーフレット）で均一に分布していない状態を指します。
細胞膜はフォスフォリピッド二重層からなり、その内側と外側のリーフレットはそれぞれ異なるリピッドの組成を持ちます。これにより細胞膜は特定の機能を果たせるようになります。例えば、細胞内側のリーフレットは負の電荷を持つリピッドを多く含むため、細胞内の正の電荷を持つタンパク質を引き付けることができます。
この非対称性は、特定のタンパク質（フリッパーゼ、フロッパーゼ、スクランブラーゼ）によって維持されます。これらのタンパク質はリピッドの「フリップフロップ」を促進し、リーフレット間でのリピッドの移動を助けます。
フリップフロップとEVとの関係は?
エクストラセルラーヴェシクル（extracellular vesicles、EV）は細胞が分泌する微小な膜袋で、細胞間の通信に重要な役割を果たしています。リピッドのフリップフロップは、これらのEVの形成とリリースに関与しています。
特に、アポトーシス（細胞自滅）の過程で、特定のリピッド（例えば、ホスファチジルセリン）が細胞膜の内側から外側へとフリップフロップします。これにより、細胞がアポトーシスを経験していることを周囲にシグナルします。一部のこれらのリピッドは、アポトーシスの過程で形成されるエクストラセルラーヴェシクルの表面にも現れます。
また、EVの生成とリリースには、膜の曲率と細胞膜の非対称性が重要な役割を果たします。リピッドのフリップフロップにより、細胞膜のリピッドの非対称性が維持され、これがEVの形成を支えます。そのため、リピッドのフリップフロップとEVの形成は密接に関連していると言えます。
なぜ非対称性が重要に?
細胞膜のリピッドの非対称性は、以下のような重要な生物学的機能を支えるために重要です。
- 膜の物理的性質：リピッドの非対称的な分布は細胞膜の物理的な性質（流動性、張力、曲率など）を決定します。これらの性質は細胞膜が正常に機能するために重要です。
- 細胞のシグナリング：リピッドの非対称性は細胞内部と細胞間のシグナル伝達において重要な役割を果たします。例えば、アポトーシス（プログラム細胞死）の過程で、ホスファチジルセリンというリピッドが細胞膜の内側から外側に移動し、細胞が死んでいることを他の細胞に伝えるシグナルとなります。
- 細胞の形状と運動：リピッドの非対称性は細胞の形状を保持するため、また細胞が移動するために重要です。
- 輸送と取り込み：特定の栄養物質や信号分子は特定のリピッドを経由して細胞内に取り込まれます。リピッドの非対称性はこのプロセスを調節します。
これらの理由から、細胞膜のリピッドの非対称性は生物学的な機能を維持するために非常に重要です。
EVが放出される時は、ホスファチジルセリンのフリッピングは必ず起こるの？
ホスファチジルセリン（PS）のフリッピング（内側から外側への移動）は、特定の状況、特にアポトーシス（プログラム細胞死）の過程でよく見られますが、これが全てのエクストラセルラーヴェシクル（EV）放出に伴うものではありません。
EVの形成と放出は、細胞の種類、状態、そして周囲の環境に大きく依存します。一部のEV（特にアポトーシスが関与するもの）は、PSが細胞膜の外側に露出することで標識されます。しかし、他の多くのEV、特にエクソソームと呼ばれる一種のEVは、このようなPSの露出を必要としません。
したがって、ホスファチジルセリンのフリッピングはEVの放出と関連していることが多いですが、必ずしも全てのEV放出で起こるわけではありません。
エクソソームの放出とリピッドフッピングは関係ある？
エクソソームは、細胞の内部に形成されたマルチヴェシキュラーボディ（MVB）という構造から放出される特定のタイプのエクストラセルラーヴェシクル（EV）です。MVBはエンドソームという細胞内部の構造から派生し、その内部にはエクソソームとなる小さなベシクルが含まれています。MVBが細胞膜と融合すると、これらの小さなベシクルがエクソソームとして細胞外に放出されます。
リピッドフリッピングは、特定のリピッドが細胞膜の一方の層から他方の層へ移動する現象を指します。これにより、リピッドの非対称性が生じ、細胞膜の物理的性質や細胞のシグナル伝達などが影響を受けます。
リピッドフリッピングがエクソソームの放出に直接関与するかどうかについては、まだ完全には明らかになっていない部分があります。ただし、リピッドの非対称性は、細胞膜の曲率を制御することで、MVBの細胞膜への融合やエクソソームの放出に間接的に影響を及ぼす可能性があります。また、特定のリピッドがフリッピングすることで生じるシグナルが、エクソソームの放出を調節する可能性もあります。
どんなシグナルがフリッピングとエクソソームの放出に関与しているの？
リピッドフリッピングとエクソソームの放出に関わる具体的なシグナルは、まだ完全に解明されていませんが、いくつかの可能性が提唱されています。
- ホスファチジルセリン（PS）フリッピング：PSは通常、細胞膜の内側リーフレットに位置しますが、特定の状況下（例えば、アポトーシスや活性化）で外側リーフレットへ移動します。これは”eat-me”シグナルとして機能し、エクソソームの放出を誘発する可能性があります。
- タンパク質介在のシグナル：特定のタンパク質（例えばフリッピンやフロッピン）はリピッドのフリップフロップを調節し、これによってエクソソームの生成や放出が影響を受ける可能性があります。
- シグナル伝達経路の活性化：細胞ストレス、炎症、細胞活性化など、多くの生物学的刺激は、細胞内のシグナル伝達経路を活性化します。これらのシグナルは、リピッドの再配布（フリッピングを含む）を調節し、エクソソームの生成と放出を促進する可能性があります。例えば、RhoファミリーのGTPアーゼや、コンビナーゼ、Rabファミリーなどの特定の分子は、エクソソームの放出を調節します。
- カルシウムシグナリング：カルシウムイオンは細胞の多くのプロセスを調節し、そのレベルの変化はリピッドフリッピングとエクソソームの放出を調節する可能性があります。
- これらのシグナルは、細胞膜の物理的な性質、細胞の生理的状態、そして細胞内外の環境に影響を与えるため、エクソソームの放出に間接的に関与すると考えられています。しかし、これらのプロセスの詳細なメカニズムはまだ完全には理解されておらず、研究が続けられています。
